FDA最新BE指導(dǎo)原則與舊版有哪些變化

今年2月份進(jìn)行的FDA2022年度小企業(yè)與行業(yè)援助工作組舉辦了關(guān)于最新以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)的BE試驗(yàn)指導(dǎo)原則的網(wǎng)絡(luò)講座，講座討論了《Bioequivalence Studies with Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA》2021年8月版本相比于2013年版本有哪些重大變化，同時(shí)也回答了一些關(guān)鍵的問(wèn)題。
本次指南細(xì)節(jié)方面一共有8個(gè)重大變化：
1、更新并闡明了關(guān)于RLD和RS的相關(guān)內(nèi)容：指南明確了BE研究中，申請(qǐng)人應(yīng)比較受試制劑與橙皮書(shū)中指定的RLD的全身暴露數(shù)據(jù)；而RS則是FDA選擇的特定品種，申請(qǐng)人必須在體內(nèi)BE試驗(yàn)中使用此RS作為參比制劑。RS一般來(lái)說(shuō)都是RLD，但如果RLD退市，則FDA可能會(huì)選擇其他仿制藥產(chǎn)品作為RS。
2、擴(kuò)展了有關(guān)性別和年齡在內(nèi)的研究人群的相關(guān)內(nèi)容：如果產(chǎn)品適用于兩種性別，則申請(qǐng)人應(yīng)該在研究中囊括相似比例的兩種性別人群，或者提供足夠的證據(jù)以支持僅使用一種人群的合理性。如果產(chǎn)品僅用于一種性別，則申請(qǐng)人應(yīng)僅囊括對(duì)應(yīng)的性別人群。女性受試者應(yīng)不處于妊娠或哺乳期，如果必要?jiǎng)t應(yīng)進(jìn)行避孕。FDA注意到在世界的某些區(qū)域，傾向于使用單一人群，為使得全球BE試驗(yàn)一致，F(xiàn)DA特意強(qiáng)調(diào)相似比例的兩種性別這一條。對(duì)于年齡，如果產(chǎn)品主要用于老年患者中，則申請(qǐng)人應(yīng)盡可能多的囊括60歲以上受試者，或提供足夠的證據(jù)以支持為什么沒(méi)有囊括60歲以上受試者。對(duì)于主要適用于兒童患者的產(chǎn)品，一般來(lái)說(shuō)成人BE數(shù)據(jù)可以支持兒童數(shù)據(jù)。但是，如果產(chǎn)品主要適用于6歲以下兒童，申請(qǐng)人必須提供足夠的證據(jù)以支持成人數(shù)據(jù)與兒童數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)性。FDA建議申請(qǐng)人提供有關(guān)輔料是否在兒童患者中具有合理性的相關(guān)信息。
3、修改了如何評(píng)價(jià)調(diào)釋制劑不同規(guī)格之間一致性的內(nèi)容：新版指南調(diào)整了調(diào)釋制劑不同規(guī)格間一致性的說(shuō)明，要求滿(mǎn)足如下幾個(gè)條件：參比制劑（RLD）不同規(guī)格之間是否具有一致的生物利用度以及相似的溶出行為，受試制劑不同規(guī)格之間是否具有一致的釋藥機(jī)制，受試制劑不同規(guī)格件的輔料是否在種類(lèi)上一致且在用量上是否有足夠的證據(jù)支持可以獲得相同的釋藥機(jī)制（可以等比例或不等比例），受試制劑不同規(guī)格之間的溶出行為在至少三個(gè)介質(zhì)中是否相似。FDA建議申請(qǐng)人獲得參比和受試制劑所有規(guī)格的所有溶出數(shù)據(jù)，以支持證據(jù)的完整性。
4、新增了對(duì)依賴(lài)全身暴露BE評(píng)價(jià)的新劑型的描述：在指南第IV部分，新增了對(duì)口崩片、舌下片和透皮制劑的BE描述。指南給出了對(duì)口崩片和舌下片如何給藥的相關(guān)描述，對(duì)于口崩片，給藥方法應(yīng)參考RLD的說(shuō)明書(shū)，如果說(shuō)明書(shū)中說(shuō)明了可以用水送服或不用水送服均可，則BE試驗(yàn)中不應(yīng)給水。
5、新增了關(guān)于鼻飼管或胃管給藥的相關(guān)描述：FDA指出，如果參比制劑說(shuō)明書(shū)中提到可以進(jìn)行飼管給藥，則應(yīng)開(kāi)展體外測(cè)試評(píng)價(jià)經(jīng)飼管給藥的表現(xiàn)一致性，同時(shí)也應(yīng)參考FDA指南。
6、新增了關(guān)于如何處理離群值的描述：在指南附錄A中，F(xiàn)DA指出不應(yīng)僅因?yàn)閿?shù)據(jù)離群而剔除該受試者數(shù)據(jù)，除非有證據(jù)表明該受試者違背方案。同時(shí)，重新給藥研究無(wú)法作為移除離群值的證據(jù)。所有產(chǎn)生的數(shù)據(jù)均應(yīng)該被提交。
7、新增了關(guān)于高變異和窄治療窗藥物的相關(guān)描述：FDA將高變異和窄治療窗藥物的一般試驗(yàn)設(shè)計(jì)以及統(tǒng)計(jì)方法新增在本指南附錄B和C部分，提供了參照用的SAS代碼。
8、去除了口服局部作用藥物的相關(guān)部分：FDA強(qiáng)調(diào)本指南適用于全身作用的藥物。雖然這部分被移除，但指南仍然包括了對(duì)口服局部作用藥物的相關(guān)建議。指南提到，對(duì)于這類(lèi)藥物，可能可以使用PK終點(diǎn)的BE試驗(yàn)（比如作用于消化道），同時(shí)不排除使用以臨床終點(diǎn)，PD終點(diǎn)或體外研究的BE試驗(yàn)。FDA提到，未來(lái)可能會(huì)推出新的有關(guān)口服局部作用藥物的獨(dú)立指南。




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