CDE發(fā)布《基因治療血友病臨床試驗(yàn)設(shè)計技術(shù)指導(dǎo)原則》



4月14日，CDE發(fā)布了《基因治療血友病臨床試驗(yàn)設(shè)計技術(shù)指導(dǎo)原則》的通告，該指導(dǎo)原則主要對試驗(yàn)設(shè)計、受試者的選擇、劑量選擇、有效性終點(diǎn)以及確證性臨床試驗(yàn)關(guān)鍵考慮要點(diǎn)進(jìn)行了講解。
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一、概述
血友病是一種X染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病，由凝血因子基因突變引起。根據(jù)凝血因子缺乏的種類，主要為血友病A（凝血因子Ⅷ[Factor Ⅷ，F(xiàn)Ⅷ]缺乏）和血友病B（凝血因子Ⅸ[Factor Ⅸ，F(xiàn)Ⅸ]缺乏）。目前，替代療法是血友病的主要治療手段。血友病A的替代療法首選重組FⅧ制劑或血源性FⅧ制劑，血友病B首選重組FⅨ制劑或血源性FⅨ制劑、凝血酶原復(fù)合物。患者均需要頻繁、終生進(jìn)行輸注，以控制和預(yù)防出血。
基因治療可針對遺傳病基因缺陷的病因進(jìn)行治療，常用方法為攜帶凝血因子基因（或片段），在患者體內(nèi)進(jìn)行表達(dá)，從而提升患者凝血因子水平到合適的范圍?；蛑委煘檠巡』颊咛峁┝诵碌闹委熯x擇，以期通過單次治療即實(shí)現(xiàn)長期、穩(wěn)定的凝血因子水平，從而減少甚至停止凝血因子替代治療、減少患者的出血和預(yù)防關(guān)節(jié)畸形和/或殘疾。
二、試驗(yàn)設(shè)計
（一）基本考慮
建議在中國血友病人群中，對基因治療所使用病毒載體的感染情況，如抗體陽性率、抗體水平進(jìn)行調(diào)查研究，以了解該產(chǎn)品在中國患者人群中的適用性。
確證性臨床試驗(yàn)以年化出血率（ABR）作為主要療效終點(diǎn)?？墒褂脭M接受基因治療的受試者入組前接受替代治療的基線數(shù)據(jù)（至少6個月），作為基因治療療效的對照。
在基因治療藥物輸注后，到受試者體內(nèi)表達(dá)出足夠且穩(wěn)定的凝血因子產(chǎn)物前，若受試者發(fā)生出血，可使用現(xiàn)有凝血因子產(chǎn)品進(jìn)行替代治療。
基于現(xiàn)階段以腺相關(guān)病毒（AAV）為載體的基因治療血友病的臨床試驗(yàn)結(jié)果，肝毒性值得關(guān)注。
對于凝血因子水平的檢測，采用不同檢測方法可能對外源性凝血因子水平的檢測結(jié)果有一定的影響，應(yīng)關(guān)注檢測方法的適用性和合理性。
（二）受試者的選擇
首先應(yīng)選擇確診為血友病的患者進(jìn)入臨床試驗(yàn)?；蛑委熝巡∨R床試驗(yàn)的受試者優(yōu)先選擇出血頻率較高的血友病患者（FⅧ＜1 IU/dl，F(xiàn)Ⅸ≤2 IU/dl）。建議關(guān)鍵臨床試驗(yàn)入組血友病A患者需要至少150個暴露日，血友病B患者需要至少100個暴露日。在篩選受試者時，應(yīng)檢測其針對基因治療載體的中和抗體和凝血因子抑制物，并設(shè)置合理的閾值。






（三）劑量選擇
起始劑量的選擇可參考非臨床研究、同類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)、相同適應(yīng)癥人群臨床試驗(yàn)等。為獲得適宜的使用劑量，有必要進(jìn)行劑量遞增研究，但應(yīng)盡量減少無效劑量下受試者的暴露以及減少不必要的高風(fēng)險劑量的暴露。
（四）有效性終點(diǎn)
對于基因治療，以年化出血率為主的臨床指標(biāo)可能仍是目前比較合適的主要療效指標(biāo)。其他療效指標(biāo)可選擇替代治療情況（替代治療次數(shù)、使用凝血因子總量等）、靶關(guān)節(jié)數(shù)、凝血因子水平等?？商剿骰蛑委熀竽蜃踊钚运脚c出血結(jié)局之間的相關(guān)性，鼓勵與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通。
（五）對受試者的監(jiān)測
1.有效性相關(guān)的監(jiān)測
為證實(shí)基因治療的獲益，應(yīng)對主要療效終點(diǎn)ABR進(jìn)行評估。為明確轉(zhuǎn)導(dǎo)基因表達(dá)凝血因子的情況，獲得凝血因子表達(dá)的持續(xù)時間和穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，在受試者接受基因治療產(chǎn)品治療后，應(yīng)結(jié)合非臨床試驗(yàn)結(jié)果，設(shè)置合理的凝血因子活性和水平的監(jiān)測計劃。在推測凝血因子水平達(dá)到穩(wěn)定前，可設(shè)置較為密集的檢測頻率。在治療后隨訪過程中，還應(yīng)對血友病性關(guān)節(jié)病的情況進(jìn)行評估，如對關(guān)節(jié)功能和結(jié)構(gòu)進(jìn)行臨床和影像學(xué)評估。
2.安全性相關(guān)的監(jiān)測
現(xiàn)階段在以AAV為載體的基因治療血友病臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的最主要的不良事件是肝酶升高。臨床試驗(yàn)中應(yīng)定期檢測肝功能，以及時發(fā)現(xiàn)和處理肝功能異常。應(yīng)根據(jù)載體的特征以及非臨床研究結(jié)果，確定可能存在毒性的靶器官，并加以監(jiān)測和關(guān)注?；蛑委煯a(chǎn)品的表達(dá)產(chǎn)物尤其是凝血因子Ⅸ高活性突變體，表達(dá)過高可能存在血栓的風(fēng)險。在長期隨訪過程中，應(yīng)根據(jù)載體特征做好相關(guān)檢測，如插入突變情況等。還應(yīng)重點(diǎn)檢測肝功能、監(jiān)測惡性腫瘤的發(fā)生以及與基因治療的相關(guān)性。
三、確證性臨床試驗(yàn)關(guān)鍵考慮要點(diǎn)
基因治療血友病確證性臨床試驗(yàn)設(shè)計應(yīng)在前期探索性臨床試驗(yàn)的療效和安全性數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，結(jié)合中國血友病患者的治療現(xiàn)狀包括有效治療藥物的可及性等方面科學(xué)地設(shè)計。一般而言，確證性臨床試驗(yàn)主要有效性評估終點(diǎn)應(yīng)為臨床有效性，預(yù)設(shè)的主要療效不能差于現(xiàn)有最佳治療手段。此外，為確保能提供充分?jǐn)?shù)據(jù)，以便能進(jìn)行安全性和有效性評估及評價抑制物產(chǎn)生的情況，確證性臨床試驗(yàn)樣本量應(yīng)綜合考慮主要終點(diǎn)指標(biāo)、安全性、抑制物等方面進(jìn)行設(shè)定。



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