臨床試驗(yàn)的劑量怎么篩選?

劑量探索和選擇是新藥研發(fā)中十分重要的一個(gè)步驟,其目的主要有兩個(gè):一是要尋找新藥有效的證據(jù),確定劑量效應(yīng)關(guān)系的存在;二是在確定量效關(guān)系的基礎(chǔ)上確定合適的劑量。劑量探索主要在臨床試驗(yàn)的Ⅰ期和Ⅱ期階段實(shí)施,Ⅱ期臨床試驗(yàn)是新藥療效的初步評(píng)價(jià),確定劑量反應(yīng)關(guān)系,也是進(jìn)行劑量探索的最主要階段,劑量探索的結(jié)果會(huì)影響到Ⅲ期確證性試驗(yàn)階段的療效和安全性結(jié)果的評(píng)價(jià)。
一般,在劑量反應(yīng)關(guān)系研究中,有三種不同的研究目的:
第一,評(píng)估劑量與因變量之間的總趨勢(shì)。
第二,評(píng)估劑量反應(yīng)關(guān)系函數(shù)。
第三,評(píng)估最優(yōu)劑量(包括識(shí)別最低有效劑量)。
顯然,這三個(gè)目的在劑量反應(yīng)關(guān)系研究中是糾纏在一起的。但是,在設(shè)計(jì)時(shí),為謹(jǐn)慎起見(jiàn)往往是一次專門研究一個(gè)目標(biāo)。
劑量反應(yīng)關(guān)系研究在藥物早期研發(fā)中具有重要的意義。在做出對(duì)新藥進(jìn)行更多投資以進(jìn)行更深入研究的決策之前,申辦者和研發(fā)者必須要確認(rèn)這個(gè)藥物是有效應(yīng)的,而這最初往往就是通過(guò)劑量反應(yīng)關(guān)系來(lái)體現(xiàn)。
一旦發(fā)現(xiàn)存在劑量反應(yīng)關(guān)系的總趨勢(shì),接下來(lái)就要刻畫描述劑量反應(yīng)關(guān)系函數(shù)和決定最低有效劑量??傏厔?shì)的結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,并不一定意味著所有劑量組之間差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在大多數(shù)研究中,往往只有部分劑量組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些信息決定了治療窗口,即該劑量區(qū)域內(nèi)具有有效性和安全性,并用于指導(dǎo)注冊(cè)藥物劑量的選擇。
針對(duì)劑量反應(yīng)關(guān)系評(píng)價(jià)的這三種目的,相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)方法也有所不同,分別包括趨勢(shì)檢驗(yàn)(rend test), 劑量反應(yīng)關(guān)系模型,以及識(shí)別最優(yōu)劑量的多重比較(multiple tests)。


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