「Nature子刊」兒童肝癌是表觀遺傳變異導(dǎo)致的，起源只是一個(gè)肝母細(xì)胞

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作者：Liz Zee

導(dǎo)讀：肝母細(xì)胞瘤(HB)是兒童最常見(jiàn)的惡性腫瘤，也是5歲以下兒童中發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一。HB被認(rèn)為來(lái)源于肝前體細(xì)胞，其形態(tài)與未成熟的肝細(xì)胞相似。由于患者的預(yù)后差異很大，腫瘤的分布、腫瘤的分期、腫瘤的完全切除都被認(rèn)為是HB的預(yù)后指標(biāo)。

廣島大學(xué)的研究人員分析了近160例兒童肝癌病例的分子研究，并發(fā)現(xiàn)了有助于理解和治療預(yù)后巨大差異的分子標(biāo)記。

這項(xiàng)研究于9月20日發(fā)表在《Nature Communications》上，論文名為“Genetic and epigenetic basis of hepatoblastoma diversity”。

肝母細(xì)胞瘤(HB)是兒童最常見(jiàn)的肝癌。它表現(xiàn)為腹部疼痛和腫瘤性腹部腫塊，主要影響三歲以下的兒童，尤其是早產(chǎn)或出生體重極低的兒童。

手術(shù)切除腫瘤和術(shù)前化療已被證明可以治愈HB患者，但HB患者之間的預(yù)后也存在很大的差異。

其根本原因尚不清楚，導(dǎo)致這些差異的遺傳易感性和分子畸變也不清楚。分子畸變一詞是指基因的任何異常之處，這些異常會(huì)導(dǎo)致基因表達(dá)方式發(fā)生改變。分子畸變可能是基因突變、DNA片段重復(fù)或是DNA甲基化模式異常。

甲基化和去甲基化分別涉及在整個(gè)體內(nèi)的分子中添加或去除一個(gè)碳原子和三個(gè)氫原子(一個(gè)甲基群)，就像數(shù)十億個(gè)小開(kāi)關(guān)。在DNA中，沿著基因序列從胞嘧啶核苷酸中添加或去除甲基群。

胞嘧啶甲基化與基因表達(dá)水平密切相關(guān)，它還提供了一個(gè)重要的表觀遺傳作用（或者說(shuō)你的環(huán)境甚至行為如何改變你的身體讀取DNA序列的方式），這對(duì)細(xì)胞如何將自身轉(zhuǎn)變?yōu)椴煌纳眢w功能至關(guān)重要，尤其是在發(fā)育過(guò)程中。

此外，對(duì)HB腫瘤細(xì)胞(其中所有遺傳物質(zhì)的集合)的全面基因組分析表明，它們是所有兒童實(shí)體瘤中基因突變最少的。這強(qiáng)烈表明表觀遺傳變異是導(dǎo)致該疾病的原因之一。

“為了改善HB患者的預(yù)后，我們真的需要知道這些表觀遺傳驅(qū)動(dòng)因素是什么，”廣島大學(xué)自然科學(xué)基礎(chǔ)研究與發(fā)展中心的Eiso Hiyama說(shuō)，“并探索‘起源細(xì)胞’是什么——基本上就是一切的起源。”

因此，研究小組對(duì)163例未經(jīng)治療的兒童肝臟腫瘤進(jìn)行了基因組、表觀基因組和甲基化分析。調(diào)查分為三個(gè)主要部分。

首先，研究人員鑒定了遺傳變異，以明確HB的基因組驅(qū)動(dòng)因素，從而闡明癌癥易感性的遺傳方面。其次，他們描繪了“甲基化譜”（基因組中所有甲基化修飾的集合），以揭示HB癌癥起源的多種途徑。這些不同的途徑依次根據(jù)它們的環(huán)境影響進(jìn)行分類(lèi)，在這樣做的過(guò)程中，科學(xué)家們揭示了與不同病理特征、基因組改變和基因表達(dá)有關(guān)的不同亞型癌癥的起源。最后，研究小組將臨床信息和所有這些分子特征結(jié)合在一起，對(duì)不同類(lèi)型的HB患者進(jìn)行了精確的分層。

在大多數(shù)情況下，他們發(fā)現(xiàn)癌癥的發(fā)生是由轉(zhuǎn)錄因子ASCL2的產(chǎn)生增加和胰島素樣生長(zhǎng)因子2(IGF2)的選擇性甲基化模式所驅(qū)動(dòng)的。

轉(zhuǎn)錄因子控制遺傳信息從DNA到信使RNA(在遺傳活動(dòng)中起中介作用的分子鏈)的轉(zhuǎn)錄速率。信使RNA讀取并復(fù)制DNA配方，然后繼續(xù)將配方“翻譯”成構(gòu)成人體大部分部位的各種蛋白質(zhì)。在HB癌癥發(fā)生部位，ASCL2轉(zhuǎn)錄因子在這一過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。

同時(shí)，IGF2被認(rèn)為可以刺激兒童組織的生長(zhǎng)和細(xì)胞的分化。

甲基化分析還顯示，HB癌癥的特征是增強(qiáng)子區(qū)域中甲基化胞嘧啶的數(shù)量減少。遺傳密碼的增強(qiáng)子區(qū)域是轉(zhuǎn)錄因子與其結(jié)合的位點(diǎn)——在本例中，是ASCL2與DNA結(jié)合的區(qū)域。這導(dǎo)致ASCL2的生產(chǎn)時(shí)間格外延長(zhǎng)。這連同類(lèi)似于胎兒肝臟的IGF2甲基化模式，一起表明“起源細(xì)胞”是一個(gè)肝母細(xì)胞。肝母細(xì)胞是胎兒肝細(xì)胞的前體，它在很多方面與腸上皮細(xì)胞非常相似——腸上皮細(xì)胞是排列在器官外表面的保護(hù)性細(xì)胞，像癌細(xì)胞一樣，易于大量增殖。

這種對(duì)HB腫瘤的系統(tǒng)分析現(xiàn)在應(yīng)該允許對(duì)不同患者面臨的風(fēng)險(xiǎn)以及更適合他們特殊情況的基因組療法進(jìn)行更準(zhǔn)確的排序。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-25430-9

注：本文旨在介紹醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導(dǎo)，請(qǐng)至正規(guī)醫(yī)院就診。

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