「Science」蛋白質(zhì)或?qū)⒊蔀榘┌Y治療的新突破口

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作者：Liz Zee

導(dǎo)讀：加州大學(xué)舊金山分校和圣地亞哥分校的研究人員已經(jīng)繪制出了兩種癌癥的數(shù)百種突變是如何影響蛋白質(zhì)活動的，而蛋白質(zhì)是導(dǎo)致癌癥的最終因素。這項(xiàng)工作為確定新的精準(zhǔn)療法指明了方向，這種療法可能會避免目前許多化療常見的副作用。

加州大學(xué)舊金山分校定量生物科學(xué)研究所的主任Nevan Krogan說，“這是一個全新的癌癥研究方法，”他是資深作者之一，與加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院教授Trey Ideker一起于昨日在《Science》期刊上發(fā)表了三篇相關(guān)論文?！拔覀円庾R到，我們需要另一種方法來研究癌癥，而不僅僅是利用DNA來研究。”

Krogan和Ideker將研究對象轉(zhuǎn)向了蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)在人體中執(zhí)行絕大多數(shù)的功能，其種類遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過基因，為研究癌癥提供了更廣闊的視角。

Ideker說：“我們正在將有關(guān)癌癥的討論從單個基因上升到蛋白質(zhì)，這讓我們能夠了解患者身上的不同突變?nèi)绾螌Φ鞍踪|(zhì)功能產(chǎn)生相同的影響，”他指出這項(xiàng)工作展示了新技術(shù)的能力——以更精確的方式解釋突變的影響。“我們已經(jīng)制作了第一張通過蛋白質(zhì)之間的相互作用來觀察癌癥的圖?！?br>
繪制這些圖的活動，被稱為癌細(xì)胞地圖倡議(CCMI)，正在以巨大的規(guī)模揭示這種疾病背后的遺傳模式和組織原則，以及潛在的新療法。研究小組的新研究詳細(xì)描述了這種療法，并強(qiáng)調(diào)了它應(yīng)用于乳腺癌和頭頸癌時(shí)的發(fā)現(xiàn)。

我們的基因包含制造蛋白質(zhì)的指令。然后與其他蛋白質(zhì)相互作用，幾乎總是在稱為復(fù)合物的大群體中。這些蛋白質(zhì)復(fù)合物通常調(diào)節(jié)活動或打開/關(guān)閉功能。如果基因發(fā)生突變，由此產(chǎn)生的蛋白質(zhì)復(fù)合物也會發(fā)生突變。

這些基因突變會影響由此產(chǎn)生的蛋白質(zhì)復(fù)合物的工作。例如，兩種蛋白質(zhì)之間的特定相互作用可能對于修復(fù)受損的DNA至關(guān)重要。如果其中一種蛋白質(zhì)的突變版本的形狀與正常蛋白質(zhì)不同，它可能無法與其他蛋白質(zhì)正確地相互作用，DNA可能會無法修復(fù)，從而導(dǎo)致癌癥。

Ideker說，目前，醫(yī)生們將少數(shù)突變基因視為生物標(biāo)志物（即可量化的指標(biāo)，比如表示身體狀況的特定分子的存在）來幫助他們確定某種癌癥藥物是否會對患者有益。他說：“問題是，我們只發(fā)現(xiàn)了少數(shù)基因，可以用這種方式來幫助指導(dǎo)FDA批準(zhǔn)的藥物的處方。我們的研究提供了一個新的生物標(biāo)志物定義，不是基于單個基因或蛋白質(zhì)，而是基于大型的多蛋白質(zhì)復(fù)合物。”

Krogan說，有一部分基因通常在癌癥中發(fā)生突變，這些基因中的每一個都可以以數(shù)百種不同的方式發(fā)生突變。此外，特定蛋白質(zhì)在不同類型的細(xì)胞中可能具有不同的功能，因此乳腺癌細(xì)胞中的突變對蛋白質(zhì)復(fù)合物的影響可能與喉部細(xì)胞中相同突變的影響不同。

CCMI的目標(biāo)是繪制由大約60個通常與乳腺癌或頭頸癌相關(guān)的基因形成的蛋白質(zhì)復(fù)合物群圖，并觀察每個基因在健康細(xì)胞中的樣子。與此同時(shí)，他還繪制了兩種癌細(xì)胞中數(shù)百種基因突變?nèi)绾斡绊懙鞍踪|(zhì)復(fù)合物的圖。

這樣做帶來了巨大的計(jì)算挑戰(zhàn)。CCMI的合作使該研究小組能夠使用先進(jìn)的數(shù)據(jù)分析來揭示突變是否影響了蛋白質(zhì)之間的相互作用，及其影響程度。Ideker說：“這種細(xì)節(jié)向我們展示了現(xiàn)有藥物的效果，或者解釋了現(xiàn)有藥物為什么無法發(fā)揮作用。”

作者說，這些廣泛的蛋白質(zhì)相互作用圖最強(qiáng)大的方面是它們可以為許多其他疾病提供同樣的啟示。例如，他們還在進(jìn)行類似的研究，研究精神疾病和神經(jīng)退行性疾病以及傳染病中的蛋白質(zhì)相互作用。

Ideker和Krogan認(rèn)為CCMI合作是這種方法背后的真正力量來源。“我們不僅在不同的基因和蛋白質(zhì)之間建立聯(lián)系，而且在不同的人和不同的學(xué)科之間建立聯(lián)系，”Krogan說。這些合作建立了一個基礎(chǔ)設(shè)施，使團(tuán)隊(duì)能夠整合一系列信息，并推動將數(shù)據(jù)科學(xué)應(yīng)用于復(fù)雜疾病的可能性。

Krogan說：“我們完全有能力在各個層面上利用這場變革。我現(xiàn)在很興奮，我們可以在癌癥方面有如此大的突破。”

參考資料：

www.science.org/doi/10.1126/science.abf3066

www.science.org/doi/10.1126/science.abf2911

www.science.org/doi/10.1126/science.abf3067

注：本文旨在介紹醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導(dǎo)，請至正規(guī)醫(yī)院就診。

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