「BMC子刊」首例僅包括健康受試者的EWAS，發(fā)現(xiàn)了與向心性肥胖相關(guān)的新DNA甲基化位點(diǎn)，這將為解決肥胖對(duì)健康的影響提供新思路

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作者：Liz Zee

導(dǎo)讀：向心性肥胖是一種對(duì)全球健康構(gòu)成重大風(fēng)險(xiǎn)的疾病，需要采用新的科學(xué)方法進(jìn)行探索。該研究的目的是利用DNA甲基化分析來(lái)檢測(cè)與肥胖表型相關(guān)的DNA甲基化位點(diǎn)。

一個(gè)研究小組將其研究結(jié)果發(fā)表在《BMC Medical Genomics》上，論文名為“Epigenome-wide association study detects a novel loci associated with central obesity in healthy subjects”

表觀遺傳變異是胞嘧啶堿基、組蛋白和核小體定位變化的共價(jià)修飾，可以調(diào)節(jié)基因型對(duì)特定表現(xiàn)型的影響，從而影響生理機(jī)制以及許多疾病的病理生理學(xué)。其中研究最廣泛的是胞嘧啶甲基化，這是一種甲基與DNA序列的共價(jià)連接，通常導(dǎo)致甲基化區(qū)域的基因沉默。DNA甲基化模式不是靜態(tài)的，而是經(jīng)過(guò)精確、高度協(xié)調(diào)的變化，這些變化可以由環(huán)境和遺傳因素介導(dǎo)，并通過(guò)細(xì)胞有絲分裂遺傳。這個(gè)過(guò)程在胚胎形成過(guò)程中就已經(jīng)發(fā)生了，并且對(duì)于發(fā)育、分化和細(xì)胞變異性以及基因和miRNA的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)至關(guān)重要。另一方面，DNA甲基化的非典型模式與肥胖、氧化應(yīng)激、高血壓、炎癥、血管生成和其他與慢性疾病發(fā)展有關(guān)的病理過(guò)程有關(guān)。

肥胖是一種系統(tǒng)性疾病，也是一個(gè)日益嚴(yán)重的健康問(wèn)題，它增加了許多常見(jiàn)疾病的風(fēng)險(xiǎn)。脂肪組織過(guò)多會(huì)引發(fā)慢性低級(jí)別炎癥，與免疫激活和氧化應(yīng)激、胰島素抵抗、高血壓和血脂異常有關(guān)。確定一般肥胖的最常見(jiàn)方法是身體質(zhì)量指數(shù)（BMI），即個(gè)體的質(zhì)量(體重)與身高的比值，單位為kg/m。然而，臨床證據(jù)表明，像糖尿病這樣的疾病與向心性肥胖（內(nèi)臟脂肪組織儲(chǔ)存的部位）的聯(lián)系更為密切。因此，腰圍（WC）和腰臀比可以很好地解釋與肥胖相關(guān)的病癥。
世界范圍內(nèi)肥胖患病率的上升主要是由于環(huán)境的變化，而一個(gè)人的基因被認(rèn)為是個(gè)體體重增加易感性差異的主要原因之一。這種表型的高遺傳力已經(jīng)在若干流行病學(xué)研究和全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）中得到證實(shí)，其中27%至30%的總BMI方差與常見(jiàn)的單核苷酸多態(tài)性（SNPs）有關(guān)。

此外，子宮發(fā)育過(guò)程中和幼兒期的致肥環(huán)境與成年后患一系列慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，這表明早期環(huán)境影響可造成永久性影響。這種生物和環(huán)境因素的相互作用被認(rèn)為是由表觀遺傳機(jī)制介導(dǎo)的，通過(guò)表觀遺傳機(jī)制，環(huán)境因素可以改變基因表達(dá)，從而解釋過(guò)去幾十年肥胖患病率的上升。表觀全基因組關(guān)聯(lián)分析（EWAS）為深入了解表觀遺傳變化提供了可能性。通過(guò)多個(gè)EWAS對(duì)DNA甲基化進(jìn)行研究，以確定與肥胖表型相關(guān)的DNA甲基化組的公共變異，指出了HIF3A、ABCG1和CPT1A幾個(gè)位點(diǎn)。

為了進(jìn)一步促進(jìn)對(duì)肥胖特征的理解，在這項(xiàng)研究中，研究人員檢測(cè)了健康人群中與向心性肥胖相關(guān)的甲基化水平，通過(guò)根據(jù)BMI調(diào)整的WC和腰臀比進(jìn)行測(cè)量。檢測(cè)健康個(gè)體可以避免特定人群中極端肥胖和存在伴隨疾病所造成的差異。研究人員的發(fā)現(xiàn)為內(nèi)臟脂肪積累的遺傳調(diào)節(jié)提供了新的見(jiàn)解，并提出了一個(gè)新的變體，這可能增加對(duì)慢性疾病的易感性。

該研究觀察了來(lái)自STANISLAS家庭研究(SFS)的73個(gè)家庭的210名健康相關(guān)人士，其中包括115名成人和95名兒童。SFS是一個(gè)10年的縱向隊(duì)列研究，包括每5年進(jìn)行三次隨訪。這項(xiàng)研究涉及了來(lái)自Vandoeuvre-lès-Nancy的1006個(gè)法國(guó)家庭，這些家庭最初是在1993年至1995年首次招募的。所有受試者均為歐洲高加索人，沒(méi)有慢性疾?。–VD、癌癥、糖尿病、高血壓等）。研究方案已得到機(jī)構(gòu)道德委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有受試者均書面同意參與這項(xiàng)研究。對(duì)于18歲以下的參與者，其父母也同意他們參加。在SFS基線訪問(wèn)期間收集數(shù)據(jù)和血液樣本。所有臨床指標(biāo)的測(cè)量工作都在法國(guó)Vandoeuvre lès Nancy預(yù)防醫(yī)學(xué)中心的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。BMI采用Quetelet指數(shù)公式計(jì)算，即體重（kg）除以身高（m）。肥胖的標(biāo)準(zhǔn)為：成人BMI≥30kg/m，兒童BMI≥法國(guó)BMI曲線的相應(yīng)年齡以及性別的第97百分位。

研究發(fā)現(xiàn)，下丘腦神經(jīng)元中神經(jīng)節(jié)苷脂表達(dá)不足會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元的瘦素和胰島素信號(hào)的失調(diào)，從而影響體重調(diào)節(jié)和能量穩(wěn)態(tài)。神經(jīng)節(jié)苷脂與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的分子相互作用，如受體酪氨酸激酶(RTKs)。神經(jīng)節(jié)苷脂組成的改變誘導(dǎo)RTKs從富含糖脂的微域分離，從而減少受體的磷酸化，從而引起胰島素抵抗。因此，胰島素是脂肪細(xì)胞生物學(xué)的重要調(diào)節(jié)因子，胰島素受體的耐藥性是肥胖的重要原因之一，也是肥胖發(fā)展的最大貢獻(xiàn)者之一。

盡管上述提到的甲基化通過(guò)胰島素調(diào)節(jié)對(duì)WC的影響機(jī)制，但不能排除甲基化可能是WC變化的結(jié)果，而不是原因這一可能性。實(shí)際上，S. Wahl等人的一項(xiàng)meta分析表明，DNA甲基化的變異通常是肥胖的結(jié)果。因此，特定的分子機(jī)制可能使與肥胖相關(guān)的基因調(diào)控區(qū)域的甲基化成為可能，但這種調(diào)控的確切機(jī)制仍有待闡明。

健康個(gè)體肥胖表型的表觀遺傳學(xué)研究之前已經(jīng)進(jìn)行過(guò)，然而，據(jù)我們所知，這是唯一一項(xiàng)僅包括健康受試者的EWAS研究。后期分析表明，研究結(jié)果的統(tǒng)計(jì)檢定力非常高(100%)。然而，需要說(shuō)的是，研究人員對(duì)單獨(dú)的兒童和成人人群也進(jìn)行了分析，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)顯著的關(guān)聯(lián)，這可能是由于單獨(dú)分析的較小樣本的效力下降。研究人員也按性別進(jìn)行了單獨(dú)的分析，同樣沒(méi)有顯著性差異。

該研究的一個(gè)局限性是樣本量小。雖然研究人員已經(jīng)確定了一個(gè)具有高統(tǒng)計(jì)效力的結(jié)果，但研究人員不可能在人群特異性研究中利用它。由于表觀遺傳改變可以是組織特異性的，該研究的局限性也在于使用沒(méi)有組織特異性復(fù)制的血液樣本。盡管之前已經(jīng)證實(shí)了血液和脂肪組織中CpG特定位點(diǎn)的受試者內(nèi)相關(guān)性，但使用血液中的甲基化標(biāo)記物來(lái)反映靶組織中相應(yīng)的特征仍需謹(jǐn)慎。

該研究發(fā)現(xiàn)了DNA甲基化和WC之間的一種新的聯(lián)系。這表明表觀遺傳機(jī)制可能對(duì)健康人的腰圍比有重大影響。有必要進(jìn)一步研究，以解決這種關(guān)聯(lián)的因果關(guān)系。

參考資料：

https://bmcmedgenomics.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12920-021-01077-9#abbreviations

注：本文旨在介紹醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導(dǎo)，請(qǐng)至正規(guī)醫(yī)院就診。

「BMC子刊」首例僅包括健康受試者的EWAS，發(fā)現(xiàn)了與向心性肥胖相關(guān)的新DNA甲基化位點(diǎn)，這將為解決肥胖對(duì)健康的影響提供新思路

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