「BMC子刊」首例僅包括健康受試者的EWAS，發(fā)現(xiàn)了與向心性肥胖相關(guān)的新DNA甲基化位點，這將為解決肥胖對健康的影響提供新思路

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作者：Liz Zee

導(dǎo)讀：向心性肥胖是一種對全球健康構(gòu)成重大風(fēng)險的疾病，需要采用新的科學(xué)方法進行探索。該研究的目的是利用DNA甲基化分析來檢測與肥胖表型相關(guān)的DNA甲基化位點。

一個研究小組將其研究結(jié)果發(fā)表在《BMC Medical Genomics》上，論文名為“Epigenome-wide association study detects a novel loci associated with central obesity in healthy subjects”

表觀遺傳變異是胞嘧啶堿基、組蛋白和核小體定位變化的共價修飾，可以調(diào)節(jié)基因型對特定表現(xiàn)型的影響，從而影響生理機制以及許多疾病的病理生理學(xué)。其中研究最廣泛的是胞嘧啶甲基化，這是一種甲基與DNA序列的共價連接，通常導(dǎo)致甲基化區(qū)域的基因沉默。DNA甲基化模式不是靜態(tài)的，而是經(jīng)過精確、高度協(xié)調(diào)的變化，這些變化可以由環(huán)境和遺傳因素介導(dǎo)，并通過細胞有絲分裂遺傳。這個過程在胚胎形成過程中就已經(jīng)發(fā)生了，并且對于發(fā)育、分化和細胞變異性以及基因和miRNA的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)至關(guān)重要。另一方面，DNA甲基化的非典型模式與肥胖、氧化應(yīng)激、高血壓、炎癥、血管生成和其他與慢性疾病發(fā)展有關(guān)的病理過程有關(guān)。

肥胖是一種系統(tǒng)性疾病，也是一個日益嚴(yán)重的健康問題，它增加了許多常見疾病的風(fēng)險。脂肪組織過多會引發(fā)慢性低級別炎癥，與免疫激活和氧化應(yīng)激、胰島素抵抗、高血壓和血脂異常有關(guān)。確定一般肥胖的最常見方法是身體質(zhì)量指數(shù)（BMI），即個體的質(zhì)量(體重)與身高的比值，單位為kg/m。然而，臨床證據(jù)表明，像糖尿病這樣的疾病與向心性肥胖（內(nèi)臟脂肪組織儲存的部位）的聯(lián)系更為密切。因此，腰圍（WC）和腰臀比可以很好地解釋與肥胖相關(guān)的病癥。
世界范圍內(nèi)肥胖患病率的上升主要是由于環(huán)境的變化，而一個人的基因被認(rèn)為是個體體重增加易感性差異的主要原因之一。這種表型的高遺傳力已經(jīng)在若干流行病學(xué)研究和全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）中得到證實，其中27%至30%的總BMI方差與常見的單核苷酸多態(tài)性（SNPs）有關(guān)。

此外，子宮發(fā)育過程中和幼兒期的致肥環(huán)境與成年后患一系列慢性疾病的風(fēng)險增加有關(guān)，這表明早期環(huán)境影響可造成永久性影響。這種生物和環(huán)境因素的相互作用被認(rèn)為是由表觀遺傳機制介導(dǎo)的，通過表觀遺傳機制，環(huán)境因素可以改變基因表達，從而解釋過去幾十年肥胖患病率的上升。表觀全基因組關(guān)聯(lián)分析（EWAS）為深入了解表觀遺傳變化提供了可能性。通過多個EWAS對DNA甲基化進行研究，以確定與肥胖表型相關(guān)的DNA甲基化組的公共變異，指出了HIF3A、ABCG1和CPT1A幾個位點。

為了進一步促進對肥胖特征的理解，在這項研究中，研究人員檢測了健康人群中與向心性肥胖相關(guān)的甲基化水平，通過根據(jù)BMI調(diào)整的WC和腰臀比進行測量。檢測健康個體可以避免特定人群中極端肥胖和存在伴隨疾病所造成的差異。研究人員的發(fā)現(xiàn)為內(nèi)臟脂肪積累的遺傳調(diào)節(jié)提供了新的見解，并提出了一個新的變體，這可能增加對慢性疾病的易感性。

該研究觀察了來自STANISLAS家庭研究(SFS)的73個家庭的210名健康相關(guān)人士，其中包括115名成人和95名兒童。SFS是一個10年的縱向隊列研究，包括每5年進行三次隨訪。這項研究涉及了來自Vandoeuvre-lès-Nancy的1006個法國家庭，這些家庭最初是在1993年至1995年首次招募的。所有受試者均為歐洲高加索人，沒有慢性疾?。–VD、癌癥、糖尿病、高血壓等）。研究方案已得到機構(gòu)道德委員會的批準(zhǔn)，所有受試者均書面同意參與這項研究。對于18歲以下的參與者，其父母也同意他們參加。在SFS基線訪問期間收集數(shù)據(jù)和血液樣本。所有臨床指標(biāo)的測量工作都在法國Vandoeuvre lès Nancy預(yù)防醫(yī)學(xué)中心的實驗室進行。BMI采用Quetelet指數(shù)公式計算，即體重（kg）除以身高（m）。肥胖的標(biāo)準(zhǔn)為：成人BMI≥30kg/m，兒童BMI≥法國BMI曲線的相應(yīng)年齡以及性別的第97百分位。

研究發(fā)現(xiàn)，下丘腦神經(jīng)元中神經(jīng)節(jié)苷脂表達不足會導(dǎo)致神經(jīng)元的瘦素和胰島素信號的失調(diào)，從而影響體重調(diào)節(jié)和能量穩(wěn)態(tài)。神經(jīng)節(jié)苷脂與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的分子相互作用，如受體酪氨酸激酶(RTKs)。神經(jīng)節(jié)苷脂組成的改變誘導(dǎo)RTKs從富含糖脂的微域分離，從而減少受體的磷酸化，從而引起胰島素抵抗。因此，胰島素是脂肪細胞生物學(xué)的重要調(diào)節(jié)因子，胰島素受體的耐藥性是肥胖的重要原因之一，也是肥胖發(fā)展的最大貢獻者之一。

盡管上述提到的甲基化通過胰島素調(diào)節(jié)對WC的影響機制，但不能排除甲基化可能是WC變化的結(jié)果，而不是原因這一可能性。實際上，S. Wahl等人的一項meta分析表明，DNA甲基化的變異通常是肥胖的結(jié)果。因此，特定的分子機制可能使與肥胖相關(guān)的基因調(diào)控區(qū)域的甲基化成為可能，但這種調(diào)控的確切機制仍有待闡明。

健康個體肥胖表型的表觀遺傳學(xué)研究之前已經(jīng)進行過，然而，據(jù)我們所知，這是唯一一項僅包括健康受試者的EWAS研究。后期分析表明，研究結(jié)果的統(tǒng)計檢定力非常高(100%)。然而，需要說的是，研究人員對單獨的兒童和成人人群也進行了分析，沒有發(fā)現(xiàn)顯著的關(guān)聯(lián)，這可能是由于單獨分析的較小樣本的效力下降。研究人員也按性別進行了單獨的分析，同樣沒有顯著性差異。

該研究的一個局限性是樣本量小。雖然研究人員已經(jīng)確定了一個具有高統(tǒng)計效力的結(jié)果，但研究人員不可能在人群特異性研究中利用它。由于表觀遺傳改變可以是組織特異性的，該研究的局限性也在于使用沒有組織特異性復(fù)制的血液樣本。盡管之前已經(jīng)證實了血液和脂肪組織中CpG特定位點的受試者內(nèi)相關(guān)性，但使用血液中的甲基化標(biāo)記物來反映靶組織中相應(yīng)的特征仍需謹(jǐn)慎。

該研究發(fā)現(xiàn)了DNA甲基化和WC之間的一種新的聯(lián)系。這表明表觀遺傳機制可能對健康人的腰圍比有重大影響。有必要進一步研究，以解決這種關(guān)聯(lián)的因果關(guān)系。

參考資料：

https://bmcmedgenomics.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12920-021-01077-9#abbreviations

注：本文旨在介紹醫(yī)學(xué)研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導(dǎo)，請至正規(guī)醫(yī)院就診。

「BMC子刊」首例僅包括健康受試者的EWAS，發(fā)現(xiàn)了與向心性肥胖相關(guān)的新DNA甲基化位點，這將為解決肥胖對健康的影響提供新思路

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