「Nature子刊」導(dǎo)致肥胖和胰島素抵抗的潛在原因竟然是它？科學(xué)家?guī)阋惶骄烤?/font>

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作者：Tiffany

導(dǎo)讀：目前全世界大約有5億肥胖人群及10億超重人群, 嚴(yán)重的代謝失調(diào)疾病已經(jīng)成為了一項(xiàng)急迫的健康挑戰(zhàn)。肥胖帶來的健康問題有很多，如：出現(xiàn)各種的三高，比如高血脂、高血糖、高尿酸，另外還會出現(xiàn)高血壓；肥胖往往也會引起脂肪肝；導(dǎo)致呼吸睡眠暫停綜合征，比如有的人晚上睡覺打鼻鼾，肥胖都會影響；也會影響到關(guān)節(jié)，比如脊柱、膝關(guān)節(jié)增加炎癥的發(fā)病的機(jī)會。了解造成肥胖的因素對于科學(xué)界的研究和臨床醫(yī)生對肥胖患者的治療都起著至關(guān)重要的作用，因?yàn)樵虿拍苓M(jìn)一步研制出有效的藥物或者治療方法對患者進(jìn)行對癥下藥，才能讓治療起到真實(shí)高效的效果。近日，科學(xué)家對此有展開了一項(xiàng)比之前更深入的研究，并且有了一個(gè)全新的發(fā)現(xiàn)......

胰島素抵抗的主要原因是脂肪代謝異常、脂肪異常分布、過度堆積。肥胖引起胰島素抵抗的機(jī)制與脂肪細(xì)胞來源的激素和細(xì)胞因子，如游離脂肪酸、腫瘤壞死因子、瘦素、抵抗素、纖溶酶原激活物抑制因子等增多，以及脂聯(lián)素不足有關(guān)。這些脂肪細(xì)胞因子的分泌變化，不單影響以脂肪形式進(jìn)行的能量儲存及釋放，還涉及組織對胰島素的敏感性、低度炎癥反應(yīng)及血液凝溶異常。近日，一組來自莫納什大學(xué)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致肥胖和胰島素抵抗的潛在原因。

他們通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：腸道的淋巴功能失調(diào)是導(dǎo)致肥胖和胰島素抵抗的潛在原因，同時(shí)也是二者的治療靶點(diǎn)，這在歷史上尚屬首次。

他們將這項(xiàng)研究成果發(fā)表在《Nature Metabolism》雜志一篇題目為“Mesenteric lymphatic dysfunction promotes insulin resistance and represents a potential treatment target in obesity”的文章中：

這項(xiàng)非常具有開創(chuàng)性的研究發(fā)現(xiàn)：高脂肪飲食能夠造成腸系膜淋巴管功能失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致腹部脂肪堆積，由此最終形成了一個(gè)極具破壞性的循環(huán)。

值得注意的是，該研究還提供了證據(jù)，通過抑制與淋巴功能失調(diào)相關(guān)的途徑來干預(yù)這個(gè)周期，這可能是治療肥胖和相關(guān)代謝性疾病的一種方法。
研究表明，以淋巴靶向COX-2抑制劑治療腸系膜淋巴系統(tǒng)可使淋巴管結(jié)構(gòu)正?；柚贵w重增加，逆轉(zhuǎn)與2型糖尿病相關(guān)的糖耐量和高胰島素血癥。內(nèi)臟脂肪組織(VAT)包裹腸系膜淋巴管和淋巴結(jié)，通過它從腸和腸系膜運(yùn)送淋巴液。腸系膜淋巴管是否有助于脂肪組織的炎癥、代謝和胰島素抵抗尚不清楚。在實(shí)驗(yàn)中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)肥胖與小鼠和人類腸系膜淋巴系統(tǒng)的嚴(yán)重和進(jìn)行性功能失調(diào)有關(guān)。他們發(fā)現(xiàn)來自食用高脂肪飲食（HFD）的小鼠和人類的淋巴刺激淋巴管生長，導(dǎo)致高分支腸系膜淋巴管的形成，這些淋巴管將HFD-淋巴管“泄漏”到VAT中，從而促進(jìn)胰島素抵抗。腸系膜淋巴功能失調(diào)受COX -2和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF) -C-VEGF受體(R)3信號調(diào)控。使用甘油酯前藥方法靶向抑制COX-2可以逆轉(zhuǎn)小鼠腸系膜淋巴功能失調(diào)、內(nèi)臟肥胖和炎癥，并恢復(fù)血糖控制。因此，他們通過實(shí)驗(yàn)最后可以得出：靶向肥胖相關(guān)的腸系膜淋巴功能失調(diào)是治療代謝性疾病的一種潛在的治療選擇。

領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的是來自墨爾本莫納什制藥科學(xué)研究所的一組研究人員，包括Natalie Trevaskis副教授、Chris Porter教授和博士后研究員Enyuan Cao，他們與美國臨床一家專門從事研究、研制、推銷治療破壞性疾病的高度分化藥物的臨床階段生物治療公司PureTech Health合作。通過臨床前模型顯示：高脂肪飲食刺激了新的腸系膜淋巴管的形成，這些淋巴管以高度無序的模式生長。這些曲折的分支血管往往會將富含腸道脂肪代謝物和促炎介質(zhì)的淋巴液泄漏到腹部內(nèi)臟脂肪組織中，引發(fā)胰島素抵抗的產(chǎn)生。

Trevaskis副教授說：“在這項(xiàng)研究中我們能夠從生物的角度首次解釋為什么脂肪在腹部的累積與代謝性疾病的形成有較為重要的關(guān)系，這比脂肪在其它部位的累積更容易引發(fā)2型糖尿病等代謝性疾病。高脂肪飲食會導(dǎo)致腸系膜淋巴管功能失調(diào)，而這反過來又會促進(jìn)腹部周圍更多的脂肪沉積和胰島素抵抗。使用臨床樣本的體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這些原理和觀察結(jié)果也適用于人類。”

該研究成功的關(guān)鍵是科學(xué)家使用了PureTech公司的GlyphTM藥物技術(shù)平臺，該平臺專門設(shè)計(jì)了用于小分子藥物口服后直接進(jìn)入腸系膜淋巴系統(tǒng)。GlyphTM前藥技術(shù)最初由MIPS團(tuán)隊(duì)開發(fā)，并于2017年授權(quán)給PureTech。MIPS和PureTech的科學(xué)家們隨后一直在合作，爭取進(jìn)一步開發(fā)該平臺。

在目前的研究中，使用淋巴靶向技術(shù)是干預(yù)腸系膜淋巴功能失調(diào)導(dǎo)致腹部脂肪堆積的周期的關(guān)鍵，因?yàn)樗鼘OX-2抑制劑直接運(yùn)輸?shù)侥c系膜淋巴中需要的地方。

Chris Porter教授說:“通過利用GlyphTM技術(shù)平臺，我們現(xiàn)在有臨床前證據(jù)表明，通過靶向抑制與腸系膜淋巴功能失調(diào)相關(guān)的途徑來干預(yù)這個(gè)周期，可能為肥胖癥和相關(guān)代謝疾病提供一種新的治療方法。”

PureTech的首席科學(xué)官Joseph Bolen博士說：“這項(xiàng)研究中引人注目的一點(diǎn)是： 當(dāng)老鼠體內(nèi)的那些混亂的淋巴結(jié)構(gòu)通過我們的Glyph技術(shù)平臺直接被運(yùn)送給腸系膜淋巴管時(shí)，COX-2抑制劑能夠有效地將這些混亂的淋巴結(jié)構(gòu)重新組合。在那些淋巴結(jié)構(gòu)被重新組合的同時(shí)，伴隨著的就是體重的大幅度減少和胰島素抵抗的明顯降低。我們期待繼續(xù)與莫納什大學(xué)團(tuán)隊(duì)的長期合作關(guān)系，在這一激動人心的研究基礎(chǔ)上建立合作關(guān)系，并推進(jìn)該技術(shù)平臺在治療實(shí)踐方面的嶄新的潛在治療方法?！?br>
參考資料:

https://medicalxpress.com/news/2021-09-potential-treatment-obesity-insulin-resistance.html

注：本文旨在介紹醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導(dǎo)，請至正規(guī)醫(yī)院就診。
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