「Science」給每個新生兒進行DNA測序?qū)⑹俏磥淼陌l(fā)展方向！盡管存在障礙，但仍在前進

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作者：Liz Zee

導(dǎo)讀：在基礎(chǔ)生物學(xué)研究中，和在眾多的應(yīng)用領(lǐng)域，如診斷，生物技術(shù)，法醫(yī)生物學(xué)，生物系統(tǒng)學(xué)中，DNA序列知識已成為不可缺少的知識。具有現(xiàn)代的DNA測序技術(shù)的快速測序速度已經(jīng)有助于達到測序完整的DNA序列，或多種類型的基因組測序和生命物種。據(jù)調(diào)查，有5%到7%的人生來就患有罕見疾病，新生兒測序可以篩查出這些遺傳性疾病，能夠使新生兒得到早期治療。

2016年，一個名叫Cora Stetson的女孩在波士頓出生了。在她出生后的48小時內(nèi)，醫(yī)院工作人員從她的腳后跟取了一滴血，用以檢測罕見遺傳疾病——這是美國所有新生兒都需要做的檢測。由于Cora的父母還同意讓她參加一項研究，一位研究人員還抽血進行了更多的檢測，該檢測在她的基因組中搜索了大約1500個疾病基因。

事實證明，遺傳信息至關(guān)重要。盡管標(biāo)準(zhǔn)試驗發(fā)現(xiàn)Cora患有一種名為生物素酶的B族維生素處理酶所引起的疾病，但后續(xù)檢測結(jié)果呈陰性，她的兒科醫(yī)生得出結(jié)論——科拉沒有得這種病。但基因組測試顯示，她確實有導(dǎo)致生物素酶缺乏的輕型基因突變，但這種突變還是有可能導(dǎo)致“視力下降和學(xué)習(xí)困難”，Cora的母親，戲劇教育家Lauren Stetson說。Cora現(xiàn)在每天都服用生物素，是一個“精神十足、瘋狂、活潑”的幼兒園小朋友。

Cora的病例說明了對新生兒整個基因組進行測序的前景：發(fā)現(xiàn)大量的基因信息，可以找出需要治療的嬰兒，并改善其以后的健康狀況。Genomics England(一家政府資助的公司)的首席醫(yī)療管理Richard Scott說：“5%到7%的人生來就患有罕見疾病，如果能夠發(fā)現(xiàn)，許多人就可以在生命早期得到治療。”基因組測序可能會對此有所幫助?！俺杀疽呀?jīng)降了這么多，以至于我們現(xiàn)在正處在一個臨界點——不這樣做是錯誤的?！?br>
研究人員于9月23日將其論文發(fā)表于《Science》上，文章名為“Sequencing every newborn’s genome to detect diseases faces ethical and practical obstacles, but the United Kingdom is pushing ahead with a major test”

Genomics England希望在一項涉及多達20萬名嬰兒的試點研究項目中對嬰兒進行檢測。雖然它最初是檢測兒童罕見疾病的基因，但它也會存儲基因組數(shù)據(jù)供以后使用，以便日后幫助預(yù)測藥物敏感性和成人疾?。ㄈ绨┌Y）的風(fēng)險。一些美國研究人員也渴望在新生兒篩查中加入全基因組測序。其動力是尋找那些可以從日益增多的基因療法中受益的嬰兒，這些療法針對的往往是致命的兒童疾病，如Sanfilippo綜合征，這是一種會導(dǎo)致腦損傷的代謝失調(diào)。

但英國的這項計劃有一個優(yōu)勢：英國的國家醫(yī)療保健系統(tǒng)已經(jīng)在臨床護理中使用了全基因組。在美國，對每個新生兒的基因組進行測序可能還有很長的路要走。即使技術(shù)成本低廉，在全國范圍內(nèi)進行新生兒基因組篩查也可能需要復(fù)雜的基礎(chǔ)設(shè)施和數(shù)億美元。一些公司已經(jīng)開始銷售可以對多個基因或整個基因組進行測序的新生兒測試，費用在幾百到幾千美元之間。但這些測試可能只會讓相對富裕的家庭受益。

在每個國家，道德和實際問題比比皆是，包括檢測哪些疾病基因，以及是否應(yīng)默認(rèn)進行檢測。事實上，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）資助的一個研究小組在2018年的一份報告中警告說，迄今為止，“不支持對所有剛出生的嬰兒進行全基因組測序”。報告指出，許多突變對健康的影響是未知的，許多遺傳疾病仍然無法治療。美國疾病倡導(dǎo)組織和臨床遺傳學(xué)家沒有把重點放在進行全基因組測序上，而是專注于加快現(xiàn)有的緩慢的新生兒篩查國家系統(tǒng)上。

2018年報告的合著者、加州大學(xué)舊金山分校的生物倫理學(xué)家Barbara Koenig說，隨著成本的下降，新生兒基因組測序可能會變得有吸引力，但這并不容易?！盎蚪M比它看起來要復(fù)雜得多?！?br>
新生兒基因組的想法至少可以追溯到2001年發(fā)布的人類基因組初稿。在當(dāng)年播出的一次電視采訪中，時任美國國家人類基因組研究所所長的Francis Collin預(yù)測，在20年內(nèi)從嬰兒的DNA序列中得出“分析報告”是“可行的”。2010年，NIH舉辦了一個研討會，策劃了四個試點項目，以探索新生兒基因組測序。

目前在圣地亞哥雷迪兒童醫(yī)院(Rady Children’s Hospital-San Diego)，由Stephen Kingsmore領(lǐng)導(dǎo)的項目取得了一定的成功：對危重的新生兒進行測序，以確定他們是否患有遺傳性疾病。例如，2020年10月，一對夫婦帶著5周大的男嬰來到Rady急診室，電腦斷層掃描顯示大腦異常。Kingsmore的研究小組隨后在嬰兒的基因組中發(fā)現(xiàn)了一種嚴(yán)重的維生素B代謝失調(diào)的突變，不久，男孩就開始喝添加了維生素的配方奶粉，他現(xiàn)在身體健康。Kingsmore的研究小組于6月3日在《The New England Journal of Medicine》上報道說，這種情況可能解釋了9年前他姐姐還是嬰兒時死亡的原因。

今年6月，Kingsmore在NIH主辦的基因治療在線會議上報告說，他和其他研究小組在過去十年中進行的23項研究中，1839名重病兒童，其中36%（大部分是嬰兒）的兒童通過基因組測序得到了基因診斷。533名患者（占總數(shù)的29%）的研究結(jié)果引發(fā)了醫(yī)療護理的改變，挽救了一些嬰兒的生命。

由于這樣的結(jié)果，包括澳大利亞和英國在內(nèi)的幾個國家正在將重病新生兒的基因組測序納入常規(guī)，加州和密歇根州已經(jīng)批準(zhǔn)了將這項檢測加入到醫(yī)療補助計劃中。美國國家兒童健康與人類發(fā)展研究所所長Diana Bianchi在會議上說，基因組測序“正在成為治療危重新生兒的一種新形式”。

NIH的其他試點研究將基因組測序作為篩查所有嬰兒（健康和疾?。┑墓ぞ?，并將其與標(biāo)準(zhǔn)的新生兒篩查進行了比較。該項目始于20世紀(jì)60年代的美國，旨在篩查苯丙酮尿癥（PKU），這是一種代謝失調(diào)，除非嬰兒吃特殊的飲食，否則會導(dǎo)致智力殘疾。各州現(xiàn)在主要使用生化檢測來篩選PKU和大約30至70種其他可治療的疾病。全基因組測序可以尋找那些單基因病和數(shù)百種目前沒有生化檢測的疾病，如新生兒糖尿病、血友病和一種稱為胱氨酸病的腎臟疾病。

但這項技術(shù)并非萬無一失。NIH資助的研究和相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，對整個基因組或蛋白質(zhì)編碼DNA進行測序時，在新生兒篩查發(fā)現(xiàn)的病例中，有12%或更多的病例漏檢。這是因為測序漏掉了一些基因變化，而分析人員可能會忽略其他變化，即使是那些與新生兒疾病相關(guān)的基因變化但沒有被證明該變化有害。但研究還表明，如果結(jié)合這兩種方法，可能會很有效，因為測序可以證實一個模棱兩可的生化檢測結(jié)果，就像Cora那樣。

Cora是一個名為BabySeq的試點項目的其中一名，該項目強調(diào)了新生兒測序的另一個復(fù)雜性：存在可能永遠(yuǎn)不會影響健康的突變。哈佛大學(xué)附屬布里格姆婦女醫(yī)院（Brigham and Women’s Hospital）的Robert Green領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組，在127名健康嬰兒和32名患病嬰兒中，對大約1500個基因中的疾病突變進行了研究。大約健康嬰兒的8%和全部嬰兒的9%都有兒童遺傳性疾病的突變，這一數(shù)據(jù)非常驚人。88%的嬰兒是遺傳疾病的攜帶者，這一發(fā)現(xiàn)可能會讓父母感到不安，即使他們的寶寶只有一個基因副本突變，但需要兩個基因副本突變才會生病。

在10個攜帶疾病基因的健康嬰兒中，只有Cora后來的臨床測試結(jié)果顯示她患有這種疾病，應(yīng)該接受治療。另外7人有患心臟病的風(fēng)險基因，一些在心臟功能測試中有輕微異常結(jié)果的嬰兒將受到健康監(jiān)測。但許多有這些突變的人從未出現(xiàn)過癥狀。

盡管存在不確定性，但根據(jù)8月份發(fā)表在JAMA兒科雜志上的調(diào)查結(jié)果，BabySeq試點項目的嬰兒父母，包括15個有患病風(fēng)險的嬰兒的家庭，并沒有因為得知這一結(jié)果而出現(xiàn)嚴(yán)重的焦慮或家庭關(guān)系破裂?！霸S多父母寧愿知道這些危險因素，也不愿一無所知，”Green說。然而，這一發(fā)現(xiàn)也帶來了警告：只有7%的受邀參加BabySeq項目的家長接受了邀請，而且和Cora的父母一樣，大多數(shù)都是受過良好教育的白人。為了了解更廣泛的人群對新生兒測序的反應(yīng)，NIH正在資助BabySeq2項目，該項目將在波士頓、紐約市和阿拉巴馬州伯明翰招募500個種族和社會經(jīng)濟多樣化的家庭。

在英國，全基因組測序已經(jīng)在常規(guī)醫(yī)療中得到了應(yīng)用，公眾已經(jīng)開始參與新生兒測序。今年夏天，Genomics England和英國國家篩選委員會公布了與130名不同公眾的咨詢結(jié)果。如果父母同意，并且父母只得到可治療或可預(yù)防的那些兒童疾病的檢測結(jié)果，那么他們就支持新生兒測序。

Genomics England打算在其大型試點項目中遵循這些原則，該項目可篩查多達600種可導(dǎo)致兒童早期癥狀的遺傳疾病。如果沒有治愈，這些疾病都將得到治療，可能包括維生素B6依賴性癲癇和鉆石布萊克法恩貧血（一種紅細(xì)胞疾?。cott說，規(guī)劃人員希望在幾年內(nèi)招募多達20萬名新生兒，這在美國每年出生的60萬名新生兒中占了相當(dāng)大的比例。

試點項目得到了Genetic Alliance UK的支持。政策主任Nick Meade說，這些組織認(rèn)為全基因組測序是加快英國目前篩查計劃的一種方式，目前的篩查項目只檢測9種疾病。

然而，正如倫敦大學(xué)學(xué)院(University College London)的精神病學(xué)遺傳學(xué)家David Curtis所說，對批評者來說，“存在大量的道德和成本問題”。他擔(dān)心，發(fā)現(xiàn)一些不會讓嬰兒患病的變異會導(dǎo)致不必要的檢測和家庭焦慮。他還擔(dān)心新生兒基因組測學(xué)的成本大約是每名嬰兒900美元，或每年5.4億美元，對于潛在的回報來說成本太高了，并指出新生兒無法同意將他們的基因組存儲在Genomics England可能獲得的地方?！霸?8年后，那個孩子會很高興有人拿走他的基因組序列并將其存入數(shù)據(jù)庫嗎？”Curtis問道。

全基因組篩查的倡導(dǎo)者一致認(rèn)為，有許多不確定因素需要解決，包括是否給父母提供可能不致病的突變結(jié)果，以及是否檢測導(dǎo)致智力殘疾的脆性X綜合征等不治之癥。一位家長告訴英國咨詢中心，他很高興他的兒子在癥狀出現(xiàn)之前不知道患有杜氏肌肉營養(yǎng)不良癥，他們度過了快樂、無憂無慮的四年。

不過，美國國家推進轉(zhuǎn)化科學(xué)中心的Tiina Urv說，基本上每個參加NIH的6月份基因治療會議的人都“認(rèn)識到（所有嬰兒的）全基因組測序是未來的發(fā)展方向。他們討論了一些故事，比如一對圣地亞哥夫婦在2019年6月帶著一個看似健康的嬰兒從醫(yī)院回家，然后接到一個電話：標(biāo)準(zhǔn)新生兒篩查發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)itz Kettler缺乏正常的免疫系統(tǒng)。Fitz被推薦到Kingsmore的基因組測序小組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)他患有重癥聯(lián)合免疫缺陷(SCID)，這是一種罕見的疾病，可能會在一年內(nèi)奪去他的生命。

幸運的是，舊金山研究人員正在測試一種治療SCID的基因療法。Fitz參加了這項試驗，并接受了他自己的骨髓細(xì)胞的移植，通過基因改造來糾正突變。他的母親Christina Eagle-Kettler在6月的會議上說，家人們?nèi)栽诟綦x他，以免他感染COVID-19，但他現(xiàn)在有功能正常的免疫細(xì)胞，而且正在蓬勃生長。她說，通過測序進行早期診斷是關(guān)鍵?！拔覠o法想象不幫助其他類似的家庭進行早期診斷。”

然而，在美國采用新生兒測序存在實際障礙。其一，在目前的篩查項目中添加一種新疾病需要數(shù)年時間，隨后將這種疾病轉(zhuǎn)移到各州篩查名單上需要更多的時間，這使添加數(shù)百種基因組測序可以篩查出的疾病的前景黯淡。北卡羅來納大學(xué)（University of North Carolina）教堂山分校的臨床遺傳學(xué)家Cynthia Powell是負(fù)責(zé)監(jiān)督全國名單的委員會主席。她說，委員會正在尋找加快行動的方法，例如，立刻增加一類疾病的方法。

一些研究人員還擔(dān)心，在美國新生兒篩查中增加基因組測序可能會對現(xiàn)有計劃產(chǎn)生反彈。新生兒篩查基本上是強制性的，就像兒童接種疫苗一樣(父母一般不會選擇不接種)。Koenig說，在整個人口中預(yù)防重癥兒童疾病的目標(biāo)“非常重要”。Powell說，添加那些并不總是致病的或缺乏明確有效治療方法的基因，以及存儲嬰兒的整個基因組，可能會讓父母放棄這個項目。“我認(rèn)為這可能會危及整個新生兒篩查系統(tǒng)，甚至無法篩查像PKU這樣的疾病。我認(rèn)為我們必須非常小心，”她說。

蓋辛格衛(wèi)生系統(tǒng)(Geisinger Health System)的臨床遺傳學(xué)家Marc Williams說，美國還缺乏進行普遍新生兒測序的基礎(chǔ)設(shè)施，比如一個公認(rèn)的地方來存儲每年出生的370萬嬰兒的基因組數(shù)據(jù)。現(xiàn)在進行新生兒篩查的州立實驗室可能無法解讀整個基因組。阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學(xué)院的臨床遺傳學(xué)家Melissa Wasserstein說，這個過程“將必須超級暢通”。

相比之下，在英國，大部分基礎(chǔ)設(shè)施已經(jīng)到位。多虧了“10萬基因組計劃”，一項在過去十年中利用測序來診斷或治療罕見疾病患者的研究，英國已經(jīng)擁有了一個研究數(shù)據(jù)庫和七個提供全基因組檢測的實驗室。

美國醫(yī)療保健系統(tǒng)還需要為那些得到駭人的測序結(jié)果的家庭提供基因咨詢和可能的治療。Powell說:“我們的醫(yī)療保健系統(tǒng)已經(jīng)難以承受標(biāo)準(zhǔn)的新生兒篩查檢測所需的條件?！?br>
目前，美國研究人員正在推進示范項目。例如，從明年開始，研究人員計劃在征得父母同意的情況下，使用一種只對特定基因進行測序的DNA測試，對北卡羅來納州多達2萬名新生兒進行100種或更多的基因疾病篩查。Wasserstein領(lǐng)導(dǎo)了一項名為ScreenPlus的研究，該研究將在5年多的時間里，對紐約市多種族社區(qū)的醫(yī)院出生的17.5萬名嬰兒進行14種未列入標(biāo)準(zhǔn)篩查清單的嚴(yán)重疾病檢測。其中一個目標(biāo)是觀察預(yù)計的20到40名患有這些疾病的嬰兒是否比后來確診的嬰兒更健康。該項目還將征求父母對新生兒篩查的意見，包括全基因組測序的使用。Wasserstein說，這一投入“有望了解如何以敏感的方式推出新生兒全基因組測序”。

Lauren Stetson說，她知道風(fēng)險很大。她說，新生兒基因組測序“具有重要意義”，因為它可以傳遞改變生活的消息，這些信息對某些人來說是很重要的。

但她警告說，在新生兒測序之后，治療方法一定要能夠找得到。當(dāng)她和丈夫得知科拉的遺傳結(jié)果后，他們立即被介紹給了一位基因顧問和一位生物素酶缺乏方面的專家。“醫(yī)生們把所有的信息都為我們準(zhǔn)備好了。這讓我們的世界一下子又有了希望，”她說。如果新生兒測序“成了很平常的事情，就需要有系統(tǒng)可以支持。”

參考資料：

https://www.science.org/content/article/sequence-every-newborn-s-dna-despite-obstacles-uk-pushes-ahead

注：本文旨在介紹醫(yī)學(xué)研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導(dǎo)，請至正規(guī)醫(yī)院就診。
「Science」給每個新生兒進行DNA測序?qū)⑹俏磥淼陌l(fā)展方向！盡管存在障礙，但仍在前進

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